Alzheimer-Mittel wird in EU nicht zugelassen

Es klingt wie ein schwerer Rückschlag für alle Menschen, die von Demenz betroffen sind: Am 17. Dezember 2021 hat die Europäische Arznemittel-Agentur EMA einen Antrag des Biotech-Konzerns Biogen auf Zulassung des Alzheimer-Mittels Aducanumab abgelehnt.

Damit wird das Präparat mit dem Handelsnamen Aduhelm in Deutschland vorerst nicht auf den Markt kommen. Die Entscheidung der EMA überrascht. Erst vor wenigen Monaten wurde das Präparat in den USA zugelassen – und üblicherweise folgt die EMA den Beschlüssen ihres amerikanischen Pendants, der FDA. 

Doch jenseits des Atlantiks ist inzwischen ein erbitterter Kampf um das Mittel entbrannt. Auffällige Unregelmässigkeiten bei der Zulassung von Aducanumab in der Behörde haben nicht nur einen Untersuchungsausschuss des US-Repräsentantenhauses auf den Plan gerufen.

Fachleute sprechen auch von einem Dammbruch bei der FDA: Entscheidend für die Zulassung eines Wirkstoffs sind offenbar nicht mehr saubere wissenschaftliche Daten. Viel wichtiger sind gute Kontakte des Herstellers zu Behörden wie der FDA. Die Folge: weniger Sicherheit für die Patienten, schnellere und höherer Profite für die Industrie. 

Horrender Preis für die Behandlung

Für Aufsehen sorgte nicht zuletzt der hohe Preis des neuen Medikaments. Pro Patient hatte Biogen einen jährlichen Betrag von 56.000 US-Dollar angesetzt. Allein in den USA, schätzten Analysten, würde das Biogen und seinem Mitstreiter, der japanischen Pharma-Firma Eisai, einen jährlichen Umsatz von 10 Milliarden US-Dollar bescheren. Unabhängigen Analysen zufolge läge ein angemessener Preis zwischen 2.600 und 8.300 US-Dollar pro Jahr. 

Das alles ging einer Gruppe von renommierten Alzheimer-Experten und Patientenschützern deutlich zu weit. In einem öffentlichen Appell vom 20. Dezember 2021 fordern sie die FDA auf, Aducanumab umgehend vom Markt zu nehmen.

«Wir sagen nicht nur, dass die Zulassung wahrscheinlich die schlechteste Entscheidung war, die die FDA je getroffen hat», sagte der renommierte Neurologe und Alzheimer-Forscher Peter Whitehouse von der Case Western Reserve University in Cleveland, Ohio, der New York Times. Er gehört zu den 18 Unterzeichnern des Papiers. «Sie ist so schlecht, dass wir uns aktiv für den Entzug der Zulassung einsetzen müssen.» 

Petition soll Rücknahme der Zulassung erwirken

Whitehouse und seine Mitstreiter werden zudem eine so genannte Bürger-Petition unterstützen, mit der die FDA offiziell zur Rücknahme ihrer Zulassung gebracht werden soll. Die Petition wird von der Right Care Alliance (RCA) eingereicht, einer Koalition von Medizinern, Patienten und anderen Bürgern, die kürzlich auch eine Unterschriften-Aktion gestartet hat, in der Mediziner offiziell erklären können, dass sie Aduhelm nicht verschreiben werden. Ebenso können Patienten und deren Angehörigen dort klarstellen, dass sie das Mittel nicht haben wollen. 

In der Tat spricht aus medizinischer Sicht bislang nichts für und alles gegen eine Zulassung des Alzheimer-Mittels. Denn trotz jahrelanger klinischer Studien ist es Biogen nicht gelungen, überzeugende Belege für die Wirksamkeit des Mittels zu liefern.

Dabei schien Aducanumab anfangs durchaus ein aussichtsreicher Kandidat zu sein. Der Wirkstoff ist ein biotechnologisch hergestellter Antikörper, der sich gegen das menschliche Eiweiss Amyloid-Beta richtet. Lange Zeit galt es unter Wissenschaftlern und Medizinern als ausgemacht, dass Ablagerungen dieses Eiweisses im Gehirn, die so genannten Amyloid-Plaques, die Ursache der Alzheimer-Krankheit sind.

Seit mehr als 20 Jahren haben daher fast alle Pharmafirmen bei ihrer Suche nach einem Medikament gegen Alzheimer darauf gesetzt, dass eine Beseitigung sogenannter Amyloid-Plaques im Gehirn das Leiden verhindern kann. Wie Pfizer, Eisai, Johnson & Johnson und Eli Lilly sprang auch Biogen auf den Amyloid-Zug auf. 2007 erwarb Biogen die Rechte an der wirtschaftlichen Verwertung von Aducanumab von dem Schweizer Startup Neurimmune.

Das Unternehmen war 2006 als Spin-off der Universität Zürich von den Neurowissenschaftlern Roger Nitsch und Jan Grimm sowie dem Psychiater Christoph Hock gegründet worden. Analysten gingen noch bis vor kurzem davon aus, dass ein Erfolg von Aduhelm dem Hersteller Umsätze von drei bis vier Milliarden Dollar bescheren würde. 

Doch der schon oft angekündigte Durchbruch blieb aus. Sowohl bei Biogen als auch bei allen anderen Arzneimittelherstellern, die an der Entwicklung von Medikamenten gegen Demenz arbeiten.

2015 brach die Basler Pharmafirma Roche eine klinische Studie mit ihrem Alzheimer-Mittel Gantenerumab ab. 2012 hatten bereits Pfizer und Johnson & Johnson ihre Studie mit Bapineuzumab beendet. Im selben Jahr scheiterte der Wirkstoff Solanezumab der Firma Eli Lilly. 2013 stoppte Baxter eine Studie mit Gammagard.

Die Menge der Amyloid-Plaques im Gehirn korreliert nicht mit dem Krankheitsbild. Schätzungsweise ein Drittel aller gesunden Personen weist im höheren Alter die typischen Proteinklumpen um Gehirn auf, ohne irgendwelche Anzeichen einer Demenz zu zeigen.

Für manche Experten sind Amyloid-Plaques denn auch kein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit, sondern – wie die grauen Haare auf dem Kopf – ein unvermeidliches Zeichen des Alterns. 

Frei nach dem Motto «Weil nicht sein kann, was nicht sein darf», gaben Biogen und andere Firmen aber nicht auf. 2016 sorgte eine Studie mit Aducanumab weltweit für Schlagzeilen.

In einer kleinen Studie mit 165 Männern und Frauen mit Amyloid-Ablagerungen im Gehirn hatte ein Team von Forschern um Roger Nitsch und Alfred Sandrock von Biogen Hinweise vorgelegt, dass der Antikörper offenbar sehr effektiv Amyloid-Plaques im Gehirn der Probanden beseitigt. 

Daraufhin startete Biogen zwei Zulassungsstudien für das Medikament. Es ging darum zu testen, wie sich die Behandlung auf die geistigen und praktischen Fähigkeiten auswirken. An den Studien nahmen Menschen mit leichten kognitiven Einschränkungen teil, die oft als Vorstufe von Demenz betrachtet werden, sowie Patienten, bei denen bereits die Diagnose Demenz gestellt worden war, die sich aber noch in einem frühen Stadium des Leidens befanden. 

Eigentlich sollten die Studien eineinhalb Jahre laufen. Doch Biogen brach die Studien schon im August 2018 und damit nach der Hälfte der Zeit ab. Der Grund: Es gingen zwar die Amyloid-Plaques zurück. Es zeigte sich aber kein Effekt auf die geistigen und praktischen Fähigkeiten der Probanden. Im März 2019 gab Biogen den Abbruch der Studien bekannt.

Fragwürdige nachträgliche Analyse

Umso grösser war die Überraschung, als das Unternehmen gegen Ende desselben Jahres verkündete, dass sich in einer neuen nachträglichen Analyse doch ein Nutzen des Wirkstoffs gezeigt habe. Dazu hatte Biogen für einige Patienten nach dem offiziellen Abbruch der Studien noch weitere Daten gesammelt und auf dieser Basis doch einen Effekt berechnet.

«Solche nachträglichen Auswertungen werden bei klinischen Studien zu Recht sehr kritisch betrachtet», monieren die Herausgeber der pharma-kritischen Patienten-Zeitschrift Gute Pillen, schlechte Pillen. «Denn, wenn die Daten bereits erhoben sind, lässt sich mit Rosinenpickerei leicht das gewünschte Ergebnis herausrechnen.» Als Wirksamkeitsbeleg taugten solche Auswertungen daher in der Regel nicht.

Zu diesem Schluss kam Monate vor der Zulassung in den USA auch die Mehrheit eines externen Gutachtergremiums der FDA. Sie stellten fest, dass die von Biogen vorgelegten Forschungsergebnisse keinen Beweis für die Wirksamkeit von Aducanumab bei der Behandlung der Alzheimerkrankheit liefern.

Ausserdem hatte das Mittel in den Tests bei etlichen Probanden schwerwiegende Nebenwirkungen hervorgerufen. Eine davon waren gefährliche Hirnschwellungen, die unerkannt zu Hirnblutungen führen können. Ausserdem traten unter der Behandlung mit dem Mittel gehäuft Verwirrtheit, Desorientiertheit und Delirium auf. Keines der elf Mitglieder des Gremiums sprach sich daher für die Zulassung von Aducanumab aus. Zehn von ihnen waren sogar explizit dagegen. 

Die Behörde setzte sich nicht nur über alle Argumente der Experten hinweg. Sie ging sogar einen Schritt weiter. Sie erteilte dem Medikament eine «beschleunigte Zulassung» (accelerated approval). Dies ist normalerweise für Mittel vorgesehen, bei denen es berechtigte Hoffnung gibt, dass damit eine schwere Erkrankung besser als mit den bisherigen Therapien behandelt werden kann. Und zwar auch dann, wenn die Nutzenbelege bis dahin noch nicht für eine volle Zulassung ausreichen. 

Vieles deutet darauf hin, dass es zwischen Biogen und der FDA in diesem Verfahren eine ungewöhnlich enge «Zusammenarbeit» gab. Das könnte die Objektivität der Zulassungsbehörde, die eigentlich Patienten schützen soll, beeinträchtigt haben, analysierte der Epidemiologe G. Caleb Alexander vom Zentrum für Arzneimittelsicherheit der Johns Hopkins Universtität in Baltimore, Maryland im März 2021 in einem Beitrag für die Fachzeitschrift JAMA.

Eine massgebliche Rolle hat vermutlich auch die Alzheimer’s Association gespielt. Die einflussreiche Lobbyorganisation gibt sich gerne als Anwalt der Patienten und ihrer Angehörigen aus. Fraglich ist allerdings, wie unabhängig sie dabei von wirtschaftlichen Interessen ist.

Seit Jahren kassiert die Organisation Millionenbeträge von Arzneimittelherstellern. Zu ihren «Platin Sponsoren» gehören Biogen, Eisai, und Roche. Eli Lilly hat es immerhin in die Kategorie «Gold Sponsoren» geschafft. Und siehe da: Bis heute feiert die Alzheimer’s Association die Zulassung von Aduhelm als «historischen» Akt. 

Anders dagegen die Gutachter, deren Votum die FDA ignorierte. Drei von ihnen traten direkt nach der Zulassung aus dem externen Gremium aus. Einer von ihnen ist der Medizinprofessor Aaron Kesselheim von der Harvard Medical School. Er gehört zu den Unterzeichnern des Appells, der jetzt einen Entzug der Zulassung von Aduhelm fordert.

Wenn das Mittel nicht vom Markt genommen werde, komme es höchstwahrscheinlich zu einer massenhaften Übertherapie, die die Lebensqualität von Patienten nicht verbessern, sie aber unnötigen Schäden aussetzen werde. 

Kesselheim und seinen Kollegen geht es um mehr als nur um Aduhelm. «Wir sind tief besorgt über die allgemeinen Fragen, die die Zulassung dieses Medikaments aufgeworfen hat», schreiben sie in ihrem Appell.

Es könne nicht sein, dass ein Arzneimittel allein auf der Basis zugelassen wird, dass sich auf MRT-Bildern vom Gehirn einiger Probanden irgendein Effekt auf Amyloid-Plaques gezeigt habe, während es keinen echten Nachweis dafür gebe, dass es dem Patienten durch die Behandlung dauerhaft besser geht. Damit spielen die Unterzeichner des Appells auf eine Reihe von anderen Medikamenten mit ähnlichem Wirkprinzip an.

Einer davon ist Donanemab vom US-Konzern Eli Lilly. Der zweite ist Lecanemab, hinter dem wie bei Aduhelm die Firmen Eisai und Biogen stehen. Von der Öffentlichkeit weitgehend unbemerkt hat die FDA den Herstellern für beide Substanzen im Juni 2021 die Möglichkeit einer beschleunigten Zulassung als «breakthrough therapy» mit niedrigeren wissenschaftlichen Anforderungen eingeräumt. Im Oktober 2021 folgte der schon vergessen geglaubte Wirkstoff Ganterumab von Roche als dritter breakthrough-Kandidat. 

Satire für Data-Nerds?

«Die Menschen in Amerika brauchen eine FDA, der sie vertrauen können, dass sie sich an die höchsten wissenschaftlichen Standards für Evidenz hält», fügt der Vorsitzende der Right Care Alliance hinzu. Als er die Begründung der Behörde für die Zulassung von Aduhelm gelesen habe, sei es ihm jedoch so vorgekommen, als befinde er sich in einer Satire-Sendung für Data-Nerds. «Ich hatte echte Probleme, zu glauben, dass so etwas möglich ist.»

Inzwischen rudern die Marketing-Strategen von Biogen bereits zurück. Am Tag der Veröffentlichung des Appells setzte das Unternehmen die jährlichen Kosten der Therapie auf die Hälfte der bisherigen Summe herab. Statt 56.000 Dollar fallen jetzt «nur noch» 28.200 Dollar pro Patient an. «Wir haben in den vergangenen Monaten auf das Feedback unserer Stakeholder gehört», begründete Biogen-CEO Michel Vounatsos den ungewöhnlichen Schritt. 

Zu gross ist offenbar die Angst, dass das Mittel bald komplett vom Markt verschwinden – und auch noch in anderen Ländern an der Zulassung scheitern könnte. Führende Alzheimer Organisationen in Kanada hatten schon vor mehreren Monaten mitgeteilt, dass eine Zulassung von Aduhelm in ihrem Land «nicht gerechtfertigt werden kann».

Und selbst in Europa ist der Ausgang des Verfahrens noch offen. Noch am Tag der Absage teilte Andreas Schmitt, Medical Director bei Biogen, mit: «Wir nehmen die heutige Entscheidung zur Kenntnis. Im Rahmen einer erneuten Prüfung werden wir uns intensiv bemühen, die offenen Fragen des CHMP zu klären, mit dem Ziel, Patienten in Europa Zugang zu Aducanumab zu ermöglichen.»